INVESTIGACIÓN

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Una vida dedicada a entender los cálculos biliares

Flavio Nervi  y Attilio Rigotti

Una vida dedicada a entender los cálculos biliares

El gastroenterólogo Flavio Nervi ha dedicado más de 30 años a estudiar la litiasis biliar. Sus trabajos han sido portadas de las principales revistas del área, pero, para él, su principal logro es haber hecho escuela entre los investigadores. Uno de sus discípulos, el Dr. Attilio Rigotti, contribuyó a un importante hallazgo sobre el metabolismo del colesterol.

El doctor Flavio Nervi tiene en su oficina ejemplares de las principales revistas científicas de gastroenterología que, en las últimas tres décadas, han acogido sus re- veladores trabajos en el ámbito de la litiasis biliar (desarrollo de cálculos en la vesícula), una patología que en Chile presenta la más alta prevalencia del mundo. Sin embargo, no es eso lo que más llena de orgullo a este profesor de la Escuela de Medicina UC.

En el mismo edificio en que él tiene su oficina y su laboratorio –una torre de cinco pisos entre la Escuela de Medicina y el Hospital Clínico, conocida como "el edificio de Gastro"– están también los lugares de trabajo de otros tres investigadores (Silvana Zanlungo, Attilio Rigotti y Juan Francisco Miquel), todos discípulos de Nervi pero que hoy tienen sus propias líneas de investigación que están rindiendo frutos a nivel nacional e internacional.

"Es cierto que mis investigaciones han con- tribuido a entender la patología biliar y que son parte de la cadena de conocimientos para enfrentarla. Pero lo más importante es el ambiente que se ha creado, desde hace varias décadas, en esta unidad académica. Aquí se han formado varios investigadores y académicos que han sabido transmitir la capacidad de asombro y el deseo de llegar a nuevos conocimientos", dice el doctor Nervi.

A comienzos de los años 70, él mismo era uno de estos jóvenes. Becado de Medicina In- terna, fue enviado por la Escuela de Medicina UC a Estados Unidos a perfeccionarse en el área de la secreción biliar relacionada con la formación de cálculos: "Nuestros profeso- res Vicente Valdivieso y Jorge Gumucio, entre otros, pensaban que la manera de llegar a prevenir y tratar esta enfermedad pasaba por comprender los mecanismos de la secreción biliar y el metabolismo del colesterol. Por eso nos enviaron a mí y al Dr. Luigi Accatino a estudiar donde había líderes en esa área".

En ese momento, en Chile la colestasia del embarazo y la litiasis biliar por cálculos de colesterol alcanzaba los más altos niveles en el mundo. Hoy, los cálculos biliares siguen siendo el principal factor de riesgo para el cáncer a la vesícula, que es la primera causa de muerte por esa enfermedad entre las mujeres chilenas.

A su regreso de Estados Unidos, a finales de los años 70, Flavio Nervi condujo una lí- nea de investigación destinada a descubrir los mecanismos que regulan la secreción biliar del colesterol, que tiene una directa relación con la formación de cálculos: si hay un exceso de colesterol en la bilis almacena- da en la vesícula, hay más probabilidades de que se formen cálculos.

"Descubrimos que había una relación recíproca entre la secreción del colesterol desde el hígado hacia el plasma sanguíneo y hacia la bilis (sustancia que se produce en el hígado y que ayuda a la digestión de las grasas): si se producen las condiciones experimentales que inhiben la secreción del colesterol hacia el plasma, el hígado va a disponer de más colesterol para secretar en la bilis. Pudimos manipular la secreción biliar a través de modificar procesos intracelulares dentro del hígado que modificaban los flujos de colesterol dentro de la célula hepática", explica.

Estas investigaciones lo llevaron a publicar en revistas internacionales de primer nivel, como Journal of Clinical Investigation y Journal of Biological Chemistry.

Estudios en población

Paralelamente, otra línea de investigación que lideró el Dr. Nervi en los años 80 demostró en modelos animales (ratones) que un alimento común de la población americana, las leguminosas, provocaba un aumento de la secreción biliar del colesterol.

A fines de la década del 80, el gastroenterólogo ya estaba probando algo similar en seres humanos: "Diseñamos un modelo experimental e hicimos que un grupo de más de 50 conscriptos voluntarios consumiera una dieta rica en leguminosas durante un mes. Demostramos que, con ello, aumentaba la saturación biliar de colesterol". Sin embargo, agrega, a esto se sumó un resultado inesperado: "Vimos que, al mismo tiempo, esa dieta disminuía el llamado colesterol malo (LDL) del plasma". Estos hallazgos se publicaron en la revista Gastroenterology, la más importante del área a nivel mundial.

Simultáneamente, el académico consiguió aportes del Ministerio de Relaciones Exteriores de Italia para construir un edificio que albergara los laboratorios que permitieran seguir avanzando en esta área. La construcción, de cinco pisos, se inauguró en 1992 con el nombre de Centro para la Prevención del Cáncer Digestivo. Hoy, este edificio incluye varios laboratorios en los cuales se realizan distintas líneas de investigaciones en este campo.

Estos recursos frescos le permitieron, además, hacer uno de los primeros estudios en epidemiología genética en población en el mundo. El propósito fue demostrar si entre los chilenos había genes amerindios que predispusieran a la formación de cálculos biliares en la vesícula. Para ello, se estudió a tres grupos poblacionales: uno de La Florida (chilenos mestizos); otro que correspondía a una comunidad mapuche de la Isla Huapi, en el Lago Ranco ; y un tercero de Isla de Pascua, de ancestros maoríes.

"Pudimos demostrar que la presencia de cálculos biliares era mucho mayor en la población mapuche, intermedia en la chilena mestiza, y muy baja en la maorí", recuerda. Esta trabajo fue publicado en 1998 en la revista Gastroenterology y su conclusión fue que los mapuches, al igual que los indios Pima de Arizona, Estados Unidos, tenían un factor genético que los predisponía a hacer cálculos en la vesícula. Y también que ese factor amerindio tenía una gran penetración en la población mestiza chilena. En la última década, Flavio Nervi ha realiza- do trabajos relacionados con la identificación de factores metabólicos que favorecen la producción de cálculos de colesterol. "Hicimos un estudio epidemiológico que demostró que en nuestro medio la diabetes, la obesidad, la resistencia a insulina y el síndrome metabólico eran factores que predisponían a la producción de cálculos", relata.
Esos datos, que ya habían sido reconocidos en otras poblaciones, reforzaron la idea de que en Chile la prevención de la formación de cálculos en la vesícula debía hacerse por esa vía: prevenir la obesidad, la resistencia insulínica, etc.

El trabajo más reciente publicado en una revista internacional (Liver International, 2011) por el Dr. Nervi ofrece una conclusión sorprendente: la vesícula no sería un simple órgano almacenador de bilis sino que, al parecer, cumple un rol en el metabolismo de las grasas.

"En un estudio que hicimos en ratones, vimos que aquellos a los cuales se les sacó la ve- sícula tenían los niveles de grasa más elevados y acumulaban más triglicéridos en el hígado", explica. Aunque aún falta su demostración en seres humanos, este resultado lleva a tener más cautela a la hora de decidir la extracción de la vesícula.

 


AVANCES PARA CONTROLAR EL COLESTEROL EN EL ORGANISMO

En 1984, Attilio Rigotti era el alumno que le ayudaba al Dr. Flavio Nervi a alimentar a las ratas de su laboratorio con un extracto de leguminosas. Ese experimento demostró luego que esta dieta aumentaba el nivel de colesterol en la bilis y fue el puntapié inicial para otros importantes trabajos del Dr. Nervi.
 Para Attilio Rigotti, entonces alumno de 4o año de la Escuela de Medicina UC, esto significó el despertar de su pasión por la ciencia. Cuando cursaba su especialización en medicina interna, decidió formarse, además, como científico profesional. Y en 1991 entró al Doctorado en Biología Celular y Molecular de la Facultad de Ciencias Biológicas de la UC. Interesado en investigar sobre los mecanismos que regulan los niveles del colesterol en el plasma sanguíneo, decidió partir a hacer la tesis de su doctorado al Massachusetts Institute of Technology (MIT), donde se realizaban investigaciones avanzadas en esa área.

Cuando llegó al Departamento de Biología del MIT, en septiembre de 1994, se unió al grupo que dirigía el Dr. Monty Krieger, quien había sido discípulo de Brown y Goldstein, ganadores del Premio Nobel de Medicina 1985 por haber identificado en la década del 70 el receptor para el colesterol LDL o colesterol malo. Allí, le propusieron trabajar en un receptor de lipoproteínas que ellos acababan de identificar. En los experimentos en los que participó el Dr. Rigotti se dieron cuenta que ese receptor era, nada menos, el que capta al colesterol HDL o colesterol bueno desde la sangre hacia las células, permitiendo el flujo del exceso de colesterol desde los vasos sanguíneos hasta el hígado para ser eliminado.

"Fue el primer receptor de HDL funcional que se describió en el mundo. Fue un hallazgo muy importante", señala Attilio Rigotti. Este descubrimiento se publicó en 1996 en la revista Science, una de las dos más importantes del mundo científico. Desde entonces, este trabajo ha sido citado más de 1.500 veces en otras publicaciones científicas.
Luego, el mismo grupo de investigadores del MIT, incluyendo al Dr. Rigotti, validó la relevancia de este hallazgo en modelos animales, lo cual fue publicado en 1997 por la revista Nature, tan importante como la anterior. "Al poner más de este receptor en el hígado de los ratones, disminuyeron sus niveles de colesterol en la sangre y, al sacárselo, se produjo el efecto contrario. Así, demostramos que era un verdadero receptor de HDL en vivo", relata el investigador.

Este hallazgo tiene una importante aplicación futura en seres humanos: si se logra aumentar los niveles y la función de este receptor con un fármaco, se podría controlar favorablemente el metabolismo de HDL en el sentido de disminuir la acumulación de colesterol en las arterias. Esto último corresponde a la patología llamada ateroesclerosis, que es la responsable de los infartos cerebrovasculares, la primera causa de morbilidad y mortalidad en el mundo.
En su laboratorio en Chile, el Dr. Atilio Rigotti ha seguido trabajando en la función de este receptor y en encontrar un blanco terapéutico para el desarrollo de fármacos que permitan manejar el metabolismo del HDL para ser utilizado en el tratamiento de la ateroesclerosis.